2019年9月27日上午，应我组组长叶明亮研究员的邀请，中科院上海药物研究所罗成研究员、谭敏佳研究员、复旦大学基础医学院党永军研究员来我组进行学术交流。我组及生物技术部近30名科研人员、研究生听取了报告。

罗成研究员报告主要内容如下：

创新药物的研发依赖于全新的药物靶标和药物先导化合物的发现，而传统实验技术难以满足创新药物发现过程中靶标发现、先导化合物设计研究需求。我们基于药物设计和化学生物学，针对多个疾病体系开展药物靶标、先导化合物发现与设计及蛋白质动态调控机制的研究。

通过长时程动力学模拟，对TET2（Nature 2015）、ClpP（J Biol Chem 2011，; J Biol Chem 2013；ACS Chem Biol 2016）、Oct4（Nucleic Res Acids 2015，）、eIF4A（Nucleic Res Acids 2015）、DNMT1（ACS Chem Biol 2018）和TDG（Chem Sci 2019）、SET8（eLife 2019），阐明了蛋白变构调控的机理；发现部分不可逆变构调控剂，并解析获得其复合物结构；阐明首个肿瘤糖代谢关键激酶PDK的变构调控机制（Cancer Res 2015）等；发现世界首个铜转运酶界面抑制剂（Nature Chem 2015）；针对泛素化酶SPOP，发现其与PTEN的PPI抑制剂小分子（Cancer Cell 2016）；首次获得RNA去甲基化酶FTO的抑制剂（JACS 2012,；Nucleic Res Acids, 2015）；首次实现抗菌不杀菌的细菌致病力调节（PNAS 2014）；针对磷脂激酶PI4KIIβ，发现首个磷脂变构位点抑制剂PI-273（Cancer Res 2017,)；发现细胞自噬标志蛋白LC3、小G蛋白（RAS）等多个难点蛋白的首个抑制剂，为新靶标药物或新作用机制药物研究奠定了坚实的理论计算、化学生物学平台技术基础并积累了丰富的研究经验。这些成功案例，为新靶标、新机制的创新药物研发提供了极具潜力的新靶标和先导化合物，也进一步体现合理药物设计和仿生药物研发在创新药物研究中所扮演的重要角色。

谭敏佳研究员报告主要内容如下：

蛋白翻译后修饰是生命体系精细调控生物学功能的关键分子机制之一，其异常变化与许多疾病的发生发展有密切关系，靶向蛋白修饰也是创新药物研究的前沿和热点之一。我们通过发展和运用基于质谱的蛋白质组学新技术，建立了一系列高效表征和研究蛋白修饰的新方法，发现了赖氨巴豆酰化、琥珀酰化、戊二酰化等一系列新型蛋白修饰并揭示了其重要生理功能，丰富了组蛋白表观遗传修饰的内涵，阐述了多种赖氨酸修饰在代谢性和肿瘤疾病中的新机制，揭示了抗肿瘤药物靶点组蛋白甲基化转移酶EZH2的调控新模式，探索了相应的个性化治疗新策略。这些工作极大的拓展了对蛋白赖氨酸修饰在生命体内广泛性和复杂性的认识。

党永军研究员报告主要内容如下：

靶标发现和确证是化学生物学的经典研究方向之一，越来越多地涉及多个学科的交叉融合。利用化学生物学、基础医学、计算生物学、结构生物学等学科手段，从临床出发，发现与疾病相关的靶标分子，如构建了原代肿瘤细胞库，鉴定了二型胶原羟基化酶P4HA2与肿瘤之间的关系，目前正在鉴定相关的羟基化底物以及开发相关的活性小分子；另外，通过小分子探针，前期鉴定了DEAD/H家族原型蛋白DDX2A（eIF4AI）是天然产物pateamine A，hippuristanol等的作用靶标，研究揭示了其酶催化的分子机制和细胞内新的调节方式，通过筛选发现sanguinarine可以特异结合DDX2A，并解析了其晶体结构，为后续的结构改造和机制探索提供了分子探针和潜在的候选分子，该研究也为后续的天然产物从靶标发现到机制探索再到新的分子发现建立了完整的研究模式。

报告会结束后，三位老师同我组部分科研人员就具体科研问题进行了深入探讨。